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一只鱼
虽然不同物种之间的胚胎发育过程是相对保守的，但是其发育速率差别极大，体型较大的物种发育速率通常较慢，虽然早期小鼠和人类胚胎总体积相似，经历的发育事件也相同，但是人类胚胎发育完成相同的过程所需时间是小鼠胚胎2-3倍。长期以来，人们一直认为生化反应（如蛋白合成和降解）的速率是导致物种之间发育差异的原因之一，但是，造成不同物种之间生化反应速率差异的原因仍不清楚。
年1月4日，来自美国哈佛医学院的OlivierPourquié研究团队在Nature上发表题为Metabolicregulationofspecies-specificdevelopmentalrates的文章，建立了一套体外系统，重构了小鼠和人类胚胎之间两倍的发育速率差异，并发现在小鼠细胞中，代谢速率更快，同等质量下，代谢速率与发育速率成正比，通过抑制电子传递链来降低代谢速率可以通过破坏细胞内NAD+/NADH氧化还原平衡，降低总蛋白合成速率，从而降低发育速率；而过表达乳酸杆菌NADH氧化酶lbNOX可以提高翻译速率，加快发育速率。
分节时钟由调控准体节中胚层（PSM）中骨骼肌肉系统前体细胞的分子振荡器组成，负责控制体节形成的周期，也是研究发育速率的理想模型，因为其周期具有物种特异性，且与胚胎发育速率成正比。
OlivierPourquié课题组年在Nature上发表了利用多能干细胞（PSC）建立小鼠和人类体节时钟的模型。他们开发了一套方法，可以在相同条件下将小鼠和人类PSC朝着PSM命运分化，并发现小鼠细胞1-2天就可以完成分化，而人类细胞需要2-3天才能完成分化，小鼠PSM细胞周期的持续时间更短，分节时钟震荡也更频繁，说明小鼠和人类PSM细胞体外分化的发育速率差异大约是2倍。
根据克莱伯定律，许多物种的基础代谢率水平与成年体重成比例，怀孕期也与成年体重成比例，提示基础代谢率差异可能是导致发育相关的生化反应速率差异的原因。他们发现人类PSM细胞的体积和质量大约是小鼠细胞的2倍，相同质量下小鼠细胞的耗氧速率约是人类细胞的两倍，指示糖酵解的细胞外酸化速率也约是人类细胞的两倍，葡萄糖消耗速率和乳酸分泌速率也显著更高，呼吸速率更高，线粒体膜电势更低，等质量下线粒体含量约是人类细胞的两倍。
由于抑制有氧呼吸可以改变分节时钟震荡，于是他们用电子传递链（ETC）抑制剂处理，发现ETC复合物I，II，III和IV抑制剂都可以降低本底呼吸速率，并且可以减慢分节时钟周期，因此，降低代谢速率可以减慢分节时钟。
ETC抑制剂处理会导致NAD+/NADH比例下降，NAD+是许多代谢反应的电子受体，对于核苷酸合成、碳、氨基酸和脂质代谢都至关重要。在ETC抑制剂处理的细胞中添加丙酮酸可以恢复NAD+/NADH比例，并恢复分节时钟周期，直接降低细胞质NAD+/NADH比例可以减慢分节时钟，而过表达乳酸杆菌NADH氧化酶lbNOX可以提高NAD+/NADH比例，加快分节时钟。因此，NAD(H)氧化还原平衡的差异可能是小鼠和人类细胞发育速率差异的原因之一。
线粒体活性与转录、翻译和细胞生长相关，他们发现小鼠PSM细胞的蛋白翻译速率约是人类细胞的2倍，ETC抑制剂可以导致翻译速率下降，而直接抑制蛋白翻译可以减慢分节时钟，并且在ETC抑制剂处理的细胞中添加丙酮酸可以部分回复翻译速率，过表达lbNOX可以提高翻译速率，因此，线粒体活性通过调控翻译速率来控制分节时钟周期。
总的来说，这项研究证明了同等质量下，呼吸速率通过调控NAD(H)氧化还原平衡，影响蛋白翻译速率，从而影响分节时钟，这可能部分解释了小鼠和人类早期胚胎阶段的发育速率差异。期待未来的的研究可以实现通过调控发育速率，加速人类多能干细胞分化，促进人类干细胞疗法和体外疾病模型的成熟和应用。
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