MNC青睐、新锐云集，核酸药物为何站上风口？
来源：药智网/森林
日前，生物医药行业知名媒体FierceBiotech发布了Fierce15榜单，入选的公司多达半数为核酸治疗领域新锐。
什么是核酸药物？
简单来说，核酸药物是指核苷酸形成的有医学作用的大分子。
具体来讲，核酸药物包括反义寡核苷酸药物(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、核酸适配体药物(aptamer)、信使RNA(mRNA)等。其中在新冠肺炎防治中大放异彩的mRNA新冠疫苗即是核酸药物的一种。
新药研发的另一种可能——核酸药物
核酸类药物发展可以追溯到20世纪50年代。年，生物物理学家AlexanderRich发现两条单链的RNA是可以像DNA那样结合(basepair)在一起形成双链。随后的20多年里，一系列关于RNA的功能陆续解密。
年，首个ASO药物Vitravene(Fomivirsen)获批上市，该药由Ionis研发，用于治疗HIV患者的眼部CMV病毒感染。年，首个RNA适配体药物Macugen(pegaptanib)获批上市，该药由辉瑞和Eyetech联合开发，用于治疗wAMD。年，首个siRNA药物Onpattro(patisiran)获批上市，该药由Alnylam开发，用于治疗hATTR。
年，新冠疫情加速mRNA药物上市，目前全球已有2款新冠mRNA疫苗获批上市，分别为BioNTech和辉瑞共同研发的Comirnaty（BNTb2）以及Moderna研发的Spikevax（mRNA-）。
图1.RNA的重大发现和治疗的关键进展时间表
图片来源：参考资料1
随着递送技术和RNA药物形式的多样化发展，核酸药物已经开启繁荣发展的时代，也被称为继化学药、抗体药后的第3代药物。与传统的化学治疗药物相比，核酸药物优势显著：
靶向“不可成药”靶标。核酸药物的靶标可以是细胞内几乎任何基因成分，包括许多小分子和抗体药物无法靶向的靶点。快速生产。开发生产新型小分子或抗体药物可能需要数年时间。然而，一旦确定了RNA的化学结构和递送到体内的途径，就可以快速设计和合成RNA药物用于临床试验。BioNTech/辉瑞和Moderna的mRNA新冠疫苗就是很好的例子。具有长效性。虽然天然RNA很容易被天然核酸酶降解，但当对其合成进行各种修改时，RNA的稳定性会大大提高。例如年获批的siRNA药物inclisiran的沉默效果能在单次注射后持续六个月以上。用于罕见病治疗。制药公司往往不愿为非常罕见的疾病生产新药，因为潜在利润有限。然而，在就RNA疗法而言，一旦RNA的化学成分及其传递系统得到优化，开发这些药物的新变种用于新疾病的成本就会大大降低。截至目前，美国FDA已经批准了9个ASO，4个siRNA，1个aptamer，和2个mRNA新冠疫苗，还有上百个正在临床研究的候选产品。
美国FDA批准的核酸药物
图片来源：参考资料1
反义寡核苷酸药物(ASO)
ASO是发展最早、获批药物最多的核酸药物。
ASO通过结合到特异性序列以调节靶RNA的表达，尽管这些反义寡核苷酸的结构主要由它们的特定序列决定，但它们的化学性质可以被调节修饰以促进其特异性和稳定性。首个获批的ASO药物是Ionis的Vitravene(Fomivirsen)，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎，特别适用于合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，于年获批上市，其机制为与CMV复制所必需的immediate-early-2（IE-2）蛋白的mRNA结合，从而抑制CMV复制。然而，该药在年被FDA撤回，因为用于HIV患者的抗逆转录病毒疗法显著减少了对Viteavene的需求。
真正意义上的被FDA批准的、基于反义结合原理抑制细胞内mRNA表达的ASO药物是Mipomersen，于年在美国获批上市。该药是由法国赛诺菲旗下的健赞公司开发，用于治疗遗传性胆固醇代谢紊乱的药物。
目前，已被美国FDA批准的ASO药物还有mipomersen、inotersen、nusinersen、eteplirsen、golodirsen、volanesorsen、viltolarsen、casimersen。
其中用于治疗脊髓性肌萎缩症的nusinersen(Spinraza,诺西那生钠)在年销售额达到20.97亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。该药已在国内作为孤儿药上市，且在年通过国家医保药品目录谈判，成功被纳入医保目录。
除了这些已获批准的药物外，目前还有数十款ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗感染和肿瘤等。
小干扰RNA(siRNA)
siRNA也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA。siRNA使用内源性RNA干扰途径来调节其靶RNA的表达，由于其特异性、适应性和广泛的靶向能力，它在多种疾病的个性化基因治疗中也很有效。siRNA的发现在年获得了诺贝尔生理医学奖。
然而，裸siRNA在血流中不稳定，除了具有免疫原性外，还不能有效地穿过细胞膜。因此，精确设计递送系统对于充分发挥这种疗法的潜力至关重要。
随着RNA干扰递送方法的持续创新，年，全球首款siRNA药物patisiran终于获批上市，该药通过新型脂质纳米颗粒（LipidNanoparticle,LNP）技术包裹递送到肝脏，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病。
目前，已有4款siRNA的药物已被美国FDA批准，即patisiran、givosiran、lumasiran和inclisiran。
核酸适配体药物
适配体是设计用于结合特定蛋白质以调节其功能的核酸构建体。目前，只有一种基于RNA的适配体药物获得美国FDA的批准。
Pegaptanib是一种28个核苷酸的构建体，被批准用于湿型（新生血管性）年龄相关性黄斑变性(AMD)的治疗剂。目前还有几种RNA适配体正在开发中，预计未来将出现治疗其他疾病的RNA适配体。
信使RNA(mRNA)药物
mRNA是一种单链长核糖核酸，能够传递DNA中的遗传信息，经过翻译合成蛋白质。mRNA进入体内后，可以由自体细胞表达出特定的蛋白质，避免了体外因素影响；可以通过内源表达功能蛋白调节人体免疫系统，并消除包括癌细胞在内的自体威胁。mRNA产品具体又可分为mRNA疫苗和mRNA药物。
mRNA疫苗：直接翻译含有编码抗原蛋白的mRNA。编码抗原序列的mRNA疫苗通过脂质纳米载体等递送平台被引入细胞，然后由人体细胞通过翻译产生抗原，激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。
年，两款基于mRNA的新冠肺炎疫苗在世界大多数国家获得了批准，其效用已在大流行中得到了充分的证明。除了作为预防性疫苗，mRNA疫苗也可用作针对特定肿瘤的个性化药物。
全球部分mRNA疫苗公司的研发管线布局概览
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